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发布日期:2021年01月28日

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优秀的科研技术团队:

华熙生物,目前有山东省济南研发中心建有省级透明质酸示范工程技术研究中心、省级企业技术中心和国家级高新技术企业研发平台和上海研发中心,公司首席科学家郭学平博士领导的研发团队共208人。经过近20年研发创新经验的积累,逐渐建成了具有国际先进水平的透明质酸交联技术平台、透明质酸应用研究平台和微生物发酵技术平台。研发团队分别被评为“济南市优秀创新团队”、“海右人才创新团队”,郭学平博士更是被评为为创新团队的领军人才。

 

华熙生物首席科学家-郭学平博士

瞩目科研成果:

基于对透明质酸的研究,华熙生物首席科学家郭学平博士带领研发团队先后承担了国家“八五”和“九五”科技攻关计划、国家火炬计划、山东省重大专项、山东省重点研发计划项目、山东省技术创新项目等省级以上科技项目二十余项,主持研究开发注射级原料药1个、药用辅料1个、Ⅲ类医疗器械2个、Ⅱ类医疗器械1个,获得“九五”国家重点科技攻关计划优秀科技成果奖,国家科技进步二等奖和三等奖各1项。
郭博士带领研发团队不断在产品上进行突破创新,开发的透明质酸钠、注射用玻璃酸钠等产品先后被评为“国家重点新产品”,利用交联专利技术开发超高分子量的“Hyacross®透明质酸弹性体”,利用酶切技术开发“miniHA®酶切寡聚透明质酸钠。其中“酶切寡聚透明质酸钠”获得了山东省科技进步三等奖和山东省专利奖,“miniHA”被评为山东名牌。

华熙生物研发团队参与起草了透明质酸在化妆品、整形美容、组织工程等领域的四个行业标准,奠定了华熙生物研发团队在透明质酸行业的领军地位。

 

四大核心技术优势:

20世纪90年代以前,国内透明质酸主要采用动物组织提取法(如鸡冠、脐带)生产,该法原料来源有限,且透明质酸与动物组织中的蛋白质和其它多糖以复合体形式存在,分离纯化工艺复杂,收率很低,且产品质量低,生产成本很高,产能十分有限,且污染环境。原料产品主要为医药级,仅有少量产品用于眼科手术用黏弹剂产品中。该时期透明质酸的市场价格昂贵,在日本有“白金”之称,应用受到很大制约。

华熙生物成立以来持续开展微生物发酵法生产透明质酸技术研发,利用链球菌(Streptococcus zooepidemicus)代谢产生透明质酸的天然特性,通过野生菌种诱变和高通量筛选,得到透明质酸产率最高的优质菌株,并实现大规模发酵生产,改变了我国仅能使用提取法生产透明质酸的落后局面。在此基础上,运用多尺度过程优化技术对透明质酸发酵进行定向代谢调控,促进透明质酸酶系合成,使其主要向合成透明质酸的代谢方向进行,从而显著提高透明质酸发酵产率,减少发酵中的杂质代谢物产生。目前公司透明质酸发酵产率达到10-13g/L,远高于文献 报道的行业最优水平 6-7 g/L,实现了透明质酸生产规模的迅速扩大,生产成本 的大幅降低,有力推动了透明质酸在各个领域的广泛应用。

公司是国内唯一同时拥有发酵法生产玻璃酸钠原料药和药用辅料批准文号,并实现商业化生产的企业。通过对发酵、纯化、精制等工艺优化,产品质量超过欧洲药典标准和日本药典标准,核酸、内毒素等杂质水平分别为 0.01(A260nm) 和 0.0025 EU/mg,分别是欧洲药典国际标准规定值的 1/50 和 1/20。拥有符合美 国cGMP、中国GMP、ICH Q7要求的高标准生产线,所生产产品具有高安全性、 高纯度、高稳定性的独特优势。医药级产品在国内取得了7项注册备案资质,是国内目前唯一供应商;国际上取得了包括欧盟、美国、韩国、加拿大、日本、俄罗斯、印度在内的注册备案资质21项,供应给全球数家知名制药企业。

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公司采用全球领先的透明质酸发酵、酶切及分离纯化技术,实现了2 kDa到 4,000 kDa分子量范围内不同分子量段透明质酸的产业化技术突破,低分子量段如 2-5 kDa、5-10 kDa、30-50 kDa、200-400 kDa 等,高分子量段如 2,400-2,600 kDa、 3,000-3,500 kDa、3,500-4,000 kDa 等。一方面,公司凭借自主研发于全球首次实现透明质酸酶的规模化生产,酶活比行业水平高 10 倍以上;基于自产的透明质酸酶于全球首次使用微生物酶切法大规模生产寡聚透明质酸,该分子量的透明质酸平均分子尺寸小于25纳米2,易于实现透皮吸收,且相较于传统化学降解法得到的产品纯度更高,结构更加完整,能够发挥更高的生物活性和生物利用度,包括抗氧化活性、保湿性及细胞损伤修复作用等。另一方面,公司通过诱变筛选得到了可生产高分子透明质酸的优质菌株,并采用分段控温发酵和纯化技术,实现了分子量高达4,000 kDa透明质酸的产业化生产。

未经修饰的天然透明质酸在体内由于透明质酸酶、自由基等的存在,极易被 降解吸收,皮肤、眼部、关节等部位的体内存留时间约 1 至 21 天不等3,难以满足生物医用材料对体内维持时间、机械强度等方面的要求,故通常需采用交联技术对其进行结构性修饰。

公司自 2006 年开始交联技术的研究,解决了透明质酸在交联过程中的三大技术难题。其一,定向交联问题:透明质酸分子结构中有羟基、羧基、N-乙酰基等多个活性基团,在不同条件下均可与交联剂反应;其二,有效交联问题:交联过程中,交联剂与透明质酸分子链会发生交联和悬垂修饰两种反应,有效交联反应是一个交联剂分子把两条透明质酸分子链连在一起,悬垂修饰反应是一个交联剂分子只与一条透明质酸分子链连结,是无效的修饰反应;其三,交联过程中如何调控交联条件实现对交联度的精确控制。公司对透明质酸交联技术进行了持续深入的系统研究,利用“梯度 3D”交联技术实现了不同交联剂轻、中、重度交联和大、中、小粒径的精准控制,利用极少量的交联剂获得质地致密,具有不同黏弹性、内聚性、机械强度、体外酶解性和体内代谢速度的交联凝胶,形成了国际先进的透明质酸交联技术平台。

玻璃酸钠注射液在高温灭菌的过程中分子量显著降低,且体积膨胀易导致爆塞问题,因此一般采用无菌灌装工艺生产,该工艺的无菌保证水平一般只能达到千分之一。公司玻璃酸钠注射液产品国内率先采用终端湿热灭菌的方式,取代了同类其他产品无菌灌装的无菌保障方式,使产品的无菌保证水平由千分之一提高至百万分之一,显著提高产品安全性。公司通过技术创新,彻底解决了该类产品终端湿热灭菌的技术难题,并被 CFDA 作为该类产品的标准灭菌方式。通过工艺控制,公司的玻璃酸钠注射液产品内毒素限值小于 0.03 EU/ml,达到国际先进水平,是国家药品标准限值 1 EU/ml 的 1/30,显著降低了注射后副反应的发生。

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